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近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率在包括我國在內的全球多個(gè)國家和地區呈現持續快速上漲態(tài)勢。2022年全球新發(fā)病例高達近80萬(wàn)，中國患者約占一半（圖1），女性和男性患者的比例約3:1^[1]。

 圖1  2022年中國癌癥新發(fā)病例數前十的癌癥

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的惡性?xún)确置谀[瘤，根據腫瘤起源及分化差異，可分為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）和未分化甲狀腺癌（ATC），其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC）（圖2）^[2]。FTC僅次于PTC，約占DTC的10%~15%^[2]。由于FTC的形態(tài)、結構與生物學(xué)行為差異, 易導致與濾泡細胞來(lái)源的腫瘤（濾泡狀腺瘤（FA）、濾泡亞型乳頭狀甲狀腺癌（FVPTC））的鑒別出現困難。隨著(zhù)甲狀腺癌分子機制的不斷研究，分子檢測為輔助診斷提供了新的思路，這一期為大家分享甲狀腺癌常見(jiàn)基因之一——TP53基因。

 圖2  甲狀腺癌分型及預后

TP53基因位于染色體17 p13，包含11個(gè)外顯子，編碼一個(gè)（大部分）53kD的蛋白（p53蛋白）^[3]。TP53基因是一種抑癌基因，即正常的TP53基因表達的p53蛋白可抑制腫瘤的形成。那p53蛋白是如何發(fā)揮它的抑癌作用的呢？正常情況下，由于負調控因子MDM2和MDMX嚴格控制，細胞內p53蛋白水平非常低；但當細胞出現DNA損傷、癌基因激活、缺氧或營(yíng)養剝奪時(shí)，p53蛋白就會(huì )被激活，水平迅速升高，并阻止細胞生長(cháng)或受損的細胞分化，促進(jìn)細胞凋亡，從而防止DNA突變而導致的癌變細胞產(chǎn)生（圖3）^[4]。

 圖3  p53蛋白抑癌作用

然而，當TP53基因發(fā)生突變時(shí)，原本正常的p53蛋白則失去腫瘤抑制功能，甚至可以結合正常的p53蛋白，將其轉化為致癌蛋白（圖4）^[5]。TP53基因突變?yōu)槟[瘤發(fā)生發(fā)展提供了一個(gè)有利的環(huán)境，可以幫助腫瘤細胞逃避監測，從而免于死亡，因此破壞p53通路是腫瘤快速進(jìn)展的基本要求^[6]。這也是為什么在大多數腫瘤中都能檢測到TP53基因突變的原因，即使是TP53基因正常癌細胞中，也可能通過(guò)間接修飾p53通路的其它成員來(lái)調控腫瘤發(fā)展。

圖4  突變p53蛋白的生物學(xué)特性

1、甲狀腺結節良惡性診斷

甲狀腺結節在人群中常見(jiàn)，目前甄別結節良惡性的方法是超聲引導下的細針穿刺（US-FNA），但該技術(shù)會(huì )產(chǎn)生30%左右的不確定細胞學(xué)結果，對結節的良惡性判斷帶來(lái)一定的困難和挑戰。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，分子檢測為結節良惡性診斷提供了新的思路，從基因層面評估結節的良惡性，可以避免診斷性手術(shù)來(lái)排除惡性腫瘤、避免過(guò)度治療而導致的并發(fā)癥等等。從以往的研究可知，TP53基因突變常見(jiàn)于A(yíng)TC（80%）和PDTC（26%）亞型，其突變位點(diǎn)多位于5-9外顯子；而在正常甲狀腺組織以及甲狀腺濾泡腺瘤、慢性甲狀腺炎等良性病變中未檢出突變型TP53基因^[7,8]。因此，目前認為 TP53基因與甲狀腺癌去分化有關(guān)，提示預后不良。

2、治療靶點(diǎn)

TP53基因在腫瘤中的高頻率突變和野生型TP53基因固有的抑癌功能使其成為極具潛力的腫瘤治療靶標。然而，由于p53蛋白結構表面光滑，缺乏理想的藥物結合口袋，導致恢復p53蛋白的抑癌功能十分困難^[5]。長(cháng)久以來(lái)，TP53基因被認為是一個(gè)“不可成藥”的靶標，至今仍沒(méi)有特異性靶向藥物獲得批準上市。目前靶向TP53治療研究策略各有不同：對于具有野生型p53的腫瘤細胞，主要是利用小分子化合物靶向p53的負調控因子MDM2/MDMX；對于存在TP53基因錯義突變的腫瘤，主要是恢復突變體p53蛋白的野生型構象，從而恢復其腫瘤抑制功能^[9,10]。另外，TP53基因突變的耐藥性、p53蛋白在正常組織中蓄積可能產(chǎn)生的毒副作用、TP53基因突變異質(zhì)性等都會(huì )影響著(zhù)靶向治療療效^[5]。因此，單獨的p53靶向治療可能不足以治療癌癥，需要考慮多方面抑制治療。

TP53基因在各種侵襲型較強的甲狀腺癌中常見(jiàn)，在結節中檢測到TP53基因突變，那結節的惡性風(fēng)險程度大大增高，需要采取積極的治療措施進(jìn)行治療。雖然目前還沒(méi)有針對TP53基因的特異性靶向藥物獲得批準上市，但隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，相信不久的將來(lái)，靶向p53的藥物也會(huì )取得進(jìn)展，有如KRAS基因一樣。且TP53突變在人類(lèi)癌癥中的普遍存在，靶向p53的藥物可能會(huì )帶來(lái)癌癥治療的突破。

參考文獻：

[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2] 甲狀腺癌診療指南（2022年版）

[3] Journal of cell science,2000,113(10):1661-1670.

[4] Nature Reviews Cancer,2014,14(5):359-370.

[5] Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 92.

[6] Biochimie, 2002, 84(1): 83-93.

[7] International journal of molecular sciences, 2021, 22(4): 1726.

[8] 甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專(zhuān)家共識（2020版）

[9] Cancer Research,2021,81(7):1633-1634.

[10] Nature Reviews Cancer,2018,18(2):89-102.