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背景

結直腸癌(CRC)是全球第二大癌癥死亡原因。相關(guān)的臨床試驗表明，HER2在CRC中作為潛在的臨床相關(guān)生物標志物的作用正在顯現。HER2陽(yáng)性的定義在不同癌種中有所不同，與乳腺癌、胃癌相比，結直腸癌HER2陽(yáng)性定義尚未統一：IHC可檢測HER2蛋白過(guò)表達、FISH/CISH可檢測HER2基因擴增、NGS可檢測HER2突變或擴增。結直腸癌HER2陽(yáng)性應包含三個(gè)概念:HER2過(guò)表達HER2 IHC3+，ERBB2擴增ERBB2:CEP17>2或者ERBB2拷貝數>6，ERBB2激活突變。既往報道的所有可導致該信號通路激活的突變，腸癌最多見(jiàn)于Exon21(23%)以及ECD(23%)，Exon21的V842I位點(diǎn)在結直腸癌中最為常見(jiàn)(19%)。

HER2變異型結直腸癌的臨床病理特征

HOLIC研究是目前探索HER2陽(yáng)性結直腸癌臨床病理特征******的研究，研究認為HER2總體陽(yáng)性率3.3%，且認為HER2狀態(tài)與腫瘤部位不相關(guān)。根據國內的一項隊列研究顯示，結直腸癌HER2變異率約5.4%，74.4%與EGFR/RAS/BRAF信號通路相關(guān)，39.2%與AKT/mTOR相關(guān)，16.6%與VEGFR通路相關(guān)。其中有兩個(gè)發(fā)現:

1、發(fā)現16種突變位點(diǎn)，其中Exon17的p.R678Q是最為常見(jiàn)的突變位點(diǎn)(28%)，其次為Exon 21的p.V842I(24%)和胞外區的p.S310F/Y(12%)，與既往報道略有差異。

2、ERBB2的變異的人群相對年齡更低，50歲以下人群考慮為年輕的結直腸癌患者，其發(fā)生ERBB2變異的概率更高^[1]。

mCRC中HER2通路雙重阻斷

HERACLES是一項多中心、開(kāi)放標簽的2期臨床試驗。招募了具有KRAS 2號外顯子野生型和HER2陽(yáng)性接受了標準治療(包括西妥昔單抗或帕尼單抗)失敗的轉移性結直腸癌成年患者。通過(guò)免疫組化和熒光原位雜交，確定HER2陽(yáng)性患者。符合條件的患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合治療，主要終點(diǎn)是ORR。

不同HER2基因拷貝數的PFS^[2]

結果顯示：HER2拷貝數小于9.45的9例患者均無(wú)客觀(guān)緩解，HER2拷貝數均大于9.45的18例患者，有8個(gè)客觀(guān)緩解患者(44%)。PFS為16w VS 29w，接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療的患者ORR為30%。提示HER2拷貝數影響抗HER2的療效。

曲帕雙靶乳腺癌以外的初步應用及探索

MyPathway是一項多中心、開(kāi)放標簽、IA期研究，入組了難治性HER2擴增/過(guò)表達的mCRC患者。接受標準劑量帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療，主要終點(diǎn)為ORR。

KRAS突變狀態(tài)對患者生存的影響^[3]

結果顯示：38％的HER2擴增結直腸癌患者產(chǎn)生部分緩解，達到研究的主要終點(diǎn)。57例患者的中位治療持續時(shí)間為2.1個(gè)月，18例（共57例，32％）對帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療產(chǎn)生客觀(guān)緩解，其中1例（2％）患者完全緩解，17例（29％）患者部分緩解，25例（44％）患者達到疾病穩定。

在探索性分析中，與KRAS突變野生型患者相比，KRAS突變患者的PFS和OS明顯較短。HER2擴增且RAS 野生型PFS為5.3個(gè)月，OS為14個(gè)月，HER2擴增伴RAS突變者 PFS為1.4個(gè)月，OS為8.5個(gè)月。MyPathway是第一個(gè)探討帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療用于HER2擴增轉移性結直腸癌患者療效的臨床研究（無(wú)論KRAS突變狀態(tài)），結果顯示，HER2雙靶向治療治療HER2陽(yáng)性轉移性結直腸癌患者具有一定潛力。同時(shí)數據表明，較早檢測HER2突變并考慮早期使用HER2靶向治療。

DS-8201開(kāi)啟腸癌領(lǐng)域ADC新紀元

DESTINY-CRCO1是一個(gè)開(kāi)放標簽的2期研究，招募符合條件的已確認HER2表達的轉移性結直腸癌患者，且在以前的兩種或兩種以上治療方案中進(jìn)展(除T-DXd外其他以HER2為靶點(diǎn)的療法)，并RAS和 BRAFV600E 野生型。根據HER2表達水平將患者分為三組:A組(HER2 陽(yáng)性免疫組化IHC3+或IHC2+和原位雜交ISH-陽(yáng)性)，B組(IHC2與ISH-陰性)，或C組(IHC1+)，患者進(jìn)行T-DXd治療。主要終點(diǎn)是ORR。

接受德曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性轉移性結直腸癌患者的PFS和OS^[4]

總體而言，T-DXd在A(yíng)隊列中實(shí)現的45.3%的ORR，以及15.5個(gè)月的中位OS，B隊列和C隊列中未見(jiàn)緩解的結果。T-DXd治療在HER2陽(yáng)性，此前接受過(guò)兩次或兩次以上的治療，包括伊立替康和HER2靶向治療轉移性結直腸癌患者中顯示出強而持久的抗腫瘤活性。DESTINY-CRC01研究為HER2表達的結直腸癌再次提供新的選擇，尤其是既往抗HER2治療失敗的患者依然可獲益。

全球首個(gè)獲批HER2擴增型結直腸癌適應癥治療方案

MOUNTAINEER研究是一項全球多中心II期研究，探索了圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗用于標準化療難治的HER2陽(yáng)性RAS野生型mCRC患者的療效和安全性。經(jīng)擴展后為三個(gè)隊列，其中隊列A和隊列B接受圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療，隊列C接受圖卡替尼單藥治療。研究的主要終點(diǎn)為隊列A+B的ORR。

隊列A+B的患者PFS和OS^[5]

結果顯示，隊列A+B中，患者mPFS為8.2個(gè)月，mOS為24.1個(gè)月。對于化療難治性HER2擴增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠單抗聯(lián)合圖卡替尼的療效顯著(zhù)且安全性可控，可顯著(zhù)改善此類(lèi)患者的生存獲益。基于上述研究，FDA于2023年1月批淮HER2抑制劑Tukysa（圖卡替尼），與HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)用于治療RAS野生型，HER2陽(yáng)性無(wú)法切除或轉移性結直腸癌患者(全球首次獲批）。

HER2陽(yáng)要先知，抗HER2應提前

結直腸癌HER2陽(yáng)性應包含三個(gè)概念:HER2過(guò)表達、ERBB2擴增及突變。HER2變異率總體約5.4%，HER2突變整總體變異率約2.4%，較受關(guān)注的過(guò)表達或擴增（不完全等同）總體變異率約3%且于左半腸癌中常見(jiàn)。HER2突變人群中MSI-H比例高;HER2變異型腸癌KRAS/BRAF共突變比率低。HER2+結直腸癌抗HER2治療療效確切，單抗(聯(lián)合)或(和)TKI聯(lián)合治療、ADC類(lèi)藥物等均可考慮，且抗HER2治療提前是趨勢，建議在一線(xiàn)治療前進(jìn)行HER2過(guò)表達檢測。因為HER2擴增是EGFR的耐藥機制之一，有必要在一線(xiàn)治療前就進(jìn)行HER2檢測。另外，MOUNTAINEER-03研究也在探索靶向HER2治療結直腸癌一線(xiàn)的治療。因此，一線(xiàn)治療前的HER2檢測也可以幫助篩選靶向HER2治療人群。尤其是MOUNTAINEER-03研究值得期待。抗HER2聯(lián)合免疫治療未來(lái)可期，通過(guò)ADC效應以及免疫微環(huán)境的重塑使兩者起協(xié)同作用，故靶免聯(lián)合方案有望成為新的突破。ERBB2突變目前無(wú)推薦方案，抗HER2-TKI聯(lián)合單藥化療/ADC類(lèi)藥物值得探索。

參考文獻

[1] Eur J Cancer. 2017 Sep:83:80-87.

[2] Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-746.

[3] Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.

[4] Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789.

[5] Lancet Oncol. 2023 May;24(5):496-508.

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